Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Autoimmuun-lümfoproliferatiivne sündroom on rühm geneetiliselt määratud haigustest, mis tekivad pärilike või somaatiliste mutatsioonide tõttu geenides, mis vastutavad FAS-vahendatud apoptoosi erinevate etappide eest. Sümptomatoloogia võib olla muutuv ja enamasti sisaldab see lümfadenopaatiat, splenomegaalia ja erinevaid vere, maksa ja kilpnäärme süsteemi autoimmuunseid kahjustusi. Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi diagnoosimine toimub üldiste ja biokeemiliste vereanalüüside, lümfisõlmede biopsia, geneetilise uuringu tulemuste põhjal. Haiguse spetsiifiline ravi praegusel hetkel ei kohaldata immunosupressiivse ja tsütotoksilise ravi kombinatsiooni.

Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom

Autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom
Autoimmune lümfoproliferatiivsest sündroom (ALS, ALPS, Canale-Smith sündroom) — rühma immuunpuudulikkuse seisundeid, mida iseloomustab autoimmuunne tsütopeeniatega, lümfadenopaatia splenomegaalia. Esimesed haigusseisundid hakkasid jõudma 1968. aastal, pärast seda alustati kiiret patoloogia uurimist. Algselt oli ALS seotud primaarse immuunpuudulikkusega, kuid aja jooksul leiti sündroomi vorme lapse ja noorukieas leiduvate organismide somaatiliste mutatsioonide tõttu. Andmed erinevate teadlaste esinemise kohta on oluliselt erinevad, seni on kirjeldatud rohkem kui 500 autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi erinevate vormide juhtumeid. Selle haiguse pärilikud vormid edastatakse autosoomide valitsevas vormis, samas kui ka kaasasündinud vormide kujunemisel on spontaansete mutatsioonide roll väga oluline.

Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi põhjused

Leiti, et mis tahes tüüpi ALS-i põhjustajaks on FAS-vahendatud lümfotsüütide apoptoos. Moodustus T lümfotsüütide need read, mis on võimelised rünnata oma kudesid hävivad aktivatsiooni tõttu CD-95 retseptor (Fas-retseptori) pinnal membraani. Kasvaja nekroosifaktori retseptorrühma kuuluva CD-95 aktiveerimine käivitab mitmeastmelise reaktsiooni, mis hõlmab kaspaase, mis lõpeb rakkude apoptoosiga. Autoimmune lümfoproliferatiivsest sündroomi geneetilisi mutatsioone viia ploki protsessi mingis etapis, mistõttu eemaldamist potentsiaalselt ohtlikke kloone T-lümfotsüüdid tekkimisel ja nad hakkavad kogunema lümfisõlmedesse. Lisaks on loodud elundite ja kudede autoimmuunkahjustuste tingimused.

Kõige sagedasemad on pärilikud ja spontaansed mutatsioonid TNFRSF6 geenis, mis kodeerib Fas-retseptori enda. Sellisel juhul põhjustab valgu struktuuri (eriti FADD molekuliga suhtlemise eest vastutav domeen) rikkumine asjaolu, et ta ei suuda oma retseptori funktsioone täita ja aktiveerida apoptoosi. FAS-i geenis on ka võimalikke somaatilisi mutatsioone, mis avalduvad täiesti hilises lapsepõlves või noorukieas, ja seetõttu suunatakse nad eraldi ALS-i rühma. Teine kõige levinum teostuses autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom on tingitud mutatsioonidest CASP10 kodeeriv geen tsüstiin-asparagiin happe proteaasi (kaspaas-10). See valk mängib võtmerolli apoptoosi signaalimisel rakumembraanist rakutuumuni. Samas variandis on ka geeni CASP8 mutatsioonid.

Loe samuti  Addisoni kriis

Kolmas kõige sagedasem on autoimmuunne lümfoproliferatiivne sündroom, mis on põhjustatud Fasligandi või CD-178 retseptori kodeeriva FASLG geeni mutatsioonist. Ta mängib abiprogrammi apoptoosi stimuleerivate tegurite äratundmisel ja osaleb raku signaali edastamises. Mõned vormid ALS põhjustatud mutatsioonidest reguleerivate asutuste geeni, mis kodeerib «väike G-valguga», osaleb nagu sekundaarse virgatsaine Signaaliülekandes membraani rakku, sealhulgas tuumas. Umbes kolmandikus autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi juhtudest ei suuda immunoloogid arstid tuvastada haiguse esmast põhjust.

Autoimmuun-lümfoproliferatiivse sündroomi klassifikatsioon

Kasutades kaasaegse geneetika meetodeid oli võimalik tuvastada kuut ALS-i põhivormi:

ALPS 1A — on põhjustatud TNFRSF6 geeni mutatsioonist, mis asub 10-ndal kromosoomil, mis on sageli looduslikult looduslikult autosomaalse valitseva iseloomuga. Statistika kohaselt on rohkem kui 40% ALSidest just selle sorti.

ALPS 1B — FASLGi geeni mutatsiooni tõttu põhjustab sageli ka kaasasündinud autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi. See tüüp sisaldab ligikaudu 10% kõikidest ALS-i kliinilistest juhtumitest.

ALPS 1m — selle põhjuseks on FAS geeni somaatilised mutatsioonid, mis esinevad lapsepõlves või noorukieas ja põhjustavad seega ALSi hilinenud vorme. Sellisel juhul peaks geenikahjustus ilmnema polüpotentsel eellasrakul, mis võib põhjustada mitmeid lümfotsüütide ridu. Selle vormi korral esineb kõige sagedamini haiguse äkiline spontaanne remissioon.

ALPS 2 on põhjustatud CASP10 geenide mutatsioonist ja mõne informatsiooni kohaselt CASP8-st, mis kodeerib kaspaasivalku, mis edastab apoptoosi signaali retseptorilt rakutuule. See autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi vorm moodustab ligikaudu 25% kõigist juhtumitest, võib olla nii kaasasündinud kui ka vanemas eas ilmne.

ALPS 3 — selle geeni muteerumine ja selle vormi päriliku olemus ei ole teada. Selle ALS-i variandi tunnuseks on mitte ainult FAS-, vaid ka IL2-vahendatud apoptoosi rikkumine, samuti muidugi muidugi tõsine olemus.

ALPS 4 — on põhjustatud NRAS geeni mutatsioonist, mis kodeerib ka rakusisese signaali valgu saatjaid. Seda tüüpi autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi iseloomustab healoomuline kurss ja sümptomite mõõdukas raskus.

Loe samuti  Erüteematoosne pemfigus

Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi sümptomid

ALS-i sümptomid on suhteliselt erinevad, sest selle seisundi tõttu võib põhjustada palju mutatsioone. Haiguse algust võib täheldada juba 15. päeval pärast sünnitust (kaasasündinud vormidega), lapsepõlves või noorukieas FAS, CASP10 või NRAS geenide somaatiliste mutatsioonide korral. Tavaliselt on haiguse esimene ilming lümfadenopaatia — aksillaarne, küünte või emakakaela lümfisõlmed suurenevad, kuid on valutumad ja ei ümbritse ümbritsevate kudede suhtes. Splenomegaalia on registreeritud, mõnel juhul kaasneb sellega maksa suurenemine (hepatosplenomegaalia).

ALS-i autoimmuunseid ilminguid registreeritakse tavaliselt mõne aja pärast pärast lümfadenopaatiat ja suurenenud põrnat. Põhimõtteliselt mõjutab see vere kapsleid — trombotsütopeeniat, hemolüütilist aneemiat, mis põhjustab ikterust ja mõnikord ka neutropeeniat. Lisaks verele võivad autoimmuunhaigused läbida seedetrakti (gastriit, pankreatiit, koliit, autoimmuunne hepatiit). Nahk võib esile kutsuda vaskuliidi märke, mis muudab kliinil süsteemse erütematoosluupusega sarnase autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi. Lisaks võivad esineda türeoidiidi autoimmuunsed vormid, glomerulonefriit, liigesed, silma kuded (iridotsükliline, uveiit). Kesknärvisüsteemi sagedased kahjustused — epilepsiahoog, müeliit, tserebellar ataksia.

Sümptomite raskus ja nende arv võivad iga patsiendi jaoks oluliselt erineda. Lisaks tekib autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi korral pahaloomuliste kasvajate tekke risk kümme korda, kuna ka apoptoos kõrvaldab ka lümfotsüütide tuumori kloonid. Umbes 20% juhtudest põhjustab ALS mitte-Hodgkini lümfoomi (Burkitti lümfoom, follikulaarne lümfoom) ja muid onkoloogilisi haigusi. Selle tagajärjel võib lümfoidkoe kasvaja infiltratsiooni tagajärjel ekslikult tuvastada ALSi näidustusi. Muu hulgas autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi tüsistuste hulgas on põrna kõige sagedasem traumaatiline purp, sepsis ja muud nakkuslikud kahjustused.

Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi diagnoosimine

ALS-i diagnoosimine toimub uuringute, laboratoorsete, immunoloogiliste ja geneetiliste uuringute põhjal. Uurimisel avastatakse rohkem kui kolme lümfisõlme rühma, splenomegaalia ja maksa suurenemist. Vereproovi võib ilmneda arvu vähenemine teatud rakkudes (aneemia, trombotsütopeenia), mõnedel patsientidel määrati kõrge (30%) eosinofiilia. Coombsi test on veres biokeemilises analüüsis positiivne, määratakse kindlaks hüperglammaglobulineemia. Üks väga tundlik meetodeid immunoloogilise diagnoos autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom immunotsitoflyuorimetriya voolu identifitseerimiseks tehakse lümfotsüütide arvu ebatüüpilise dial retseptori (CD3 + CD4-CD8-). ALS-iga on selliste rakkude arv üle 1% kõigist lümfotsüütidest.

Loe samuti  Jämesoole perforatsioon

Kliinilised Geneetikko võib teha FAS geenisekveneerimiseks selgitada mutatsioone, mis põhjustavad autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom. Arvestades suurtes kogustes seda geeni kiirendada ja vähendada kulusid protseduuri saab otsingut teostada ainult eraldi eksonid FAS geeni, milles kõige sagedamini avastatakse rikkumisi — need alad on nn «leviala». Seega on geneetilise diagnostika abil võimalik määratleda ALS ainult 1A, 1B ja 1m tüüpi. Praeguseks ei ole seni välja töötatud meetodeid ALSi ülejäänud vormide määramiseks geneetiliste meetodite abil. Uuring perekonna ajalugu mõningatel juhtudel olla ebaefektiivne, sest suur osa vorme haiguse põhjustatud somaatilised mutatsioonid.

Autoimmuunse lümfoproliferatiivse sündroomi ravi ja prognoos

Põhjustavatest autoimmuunsete lümfoproliferatiivsest sündroom ei ole mõeldud patogeneetilised teraapia taandub immuunsupressiivsest ja tsütotoksiliste ainetega. Autoimmuunaktiivsust pärssivateks aineteks kasutatakse enamasti kortikosteroide (prednisoloon, deksametasoon). Spetsiifiliste ravimite puhul, mis piiravad lümfotsüütide proliferatsiooni kiirust, tuleb lisada mükofenolaatmofetiil, siroliimus. Ka autoimmuunne lümfoproliferatiivsest sündroom traditsiooniliste tsütotoksilisi aineid kasutatakse laialdaselt — metotreksaat, tsüklosporiin A, ja teised. Põrna märkimisväärse suurenemise või konservatiivse ravi puudumise korral kasutage splenektoomiat. Luuüdi siirdamine ja tüvirakkude kasutamine pikas perspektiivis on ajutise toimega. Märkimisväärsete hematoloogiliste häirete korral kasutatakse vereülekannet, erütrotsüütide või trombotsüütide manustamist. Patsient peaks vältima füüsilist koormust, kasutama kõrge vitamiinide sisaldust.

Haiguse prognoos, arvestades sümptomite suurt varieeruvust ja raskusastet, on ebakindel või ebasoodne. Enamikul patsientidel suurenevad haiguse ilmingud järk-järgult, põhjustades seeläbi surmavat aneemiat, trombotsütopeeniat, sapiteede tsirroosi. Samuti on prognoosimisel oluline immuunsuse häire, kuna sepsis ja muud nakkuslikud kahjustused on sageli surma põhjustavad. Autoimmuun-lümfoproliferatiivse sündroomi prognoosides tuleks kaaluda vähktõve suurenemise riski, umbes viiendik patsientidest sureb erinevat tüüpi lümfoomi. Mõnel juhul esineb spontaanne ja pikaajaline patoloogia remissioon.